Hiperhomocisteinemia como factor predictivo de control metabólico inadecuado en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la enfermedad metabólica crónica más frecuente. A nivel mundial existe un gran aumento de la incidencia y prevalencia de este que lo convirtió en una pandemia global y uno de los problemas sanitarios más graves de nuestros tiempos. Las proyecciones indican que para 2030 y 2045 se habrán alcanzado 643 y 783 millones de afectados, respectivamente. ¹ La diabetes afecta a 112 millones de adultos en la Región de las Américas, una cifra que se ha triplicado desde 1990. ² En el caso de Cuba, la prevalencia de DM2 alcanzaba los 66,7 por cada 1000 habitantes hasta 2020. Este dato, es citado por Sánchez ³ en su artículo.

Con una población que supera el millón de habitantes, la provincia de Santiago de Cuba tiene una prevalencia de diabetes mellitus de 56,1 por cada 1000 habitantes. Este dato, reportado por la Dra. Cardona ⁴ durante una entrevista, evidencia que la DM2 constituye un problema de salud de magnitud creciente en este territorio.

La gravedad o el control metabólico inadecuado de la diabetes mellitus tipo 2 no está determinada únicamente por la hiperglucemia, sino también por la coexistencia de otros factores de riesgo, como la dislipemia. La frecuente asociación de estos componentes con la enfermedad incrementa el riesgo de complicaciones cardiovasculares. ¹

Debido a las evidencias experimentales que relacionan los incrementos en los niveles séricos de concentración de la homocisteína (Hcy) y las alteraciones del endotelio vascular, se incluye recientemente la Hcy como factor de riesgo emergente de enfermedad cardiovascular, ⁵ la cual forma parte de las complicaciones en los pacientes diabéticos con mal control metabólico. La homocisteína (Hcy) es un aminoácido sulfurado intermediario en el metabolismo de la metionina, capaz de favorecer la ocurrencia de lesiones periféricas; se plantea que contribuye al desarrollo de placas arterioscleróticas, promueve la aparición de trombos, potencia los efectos aterogénicos de la lipoproteína [Lp(a)], facilita la agregación de las plaquetas y provoca toxicidad directa e indirecta sobre la célula endotelial, entre otras alteraciones atribuibles a estrés oxidativo por formación de radicales libres. ⁵

El proyecto de la Acción Concertada Europea de Homocisteína y Enfermedades Vasculares reconoce como valores normales de homocisteína total en adultos, los fluctuantes entre 5-15 mmol/L (media de 10 mmol/L), ⁶ sin embargo, la prevalencia de hiperhomocisteinemia en la población general es de 5,0 a 7,0 % y en la diabética puede llegar a 26,0 %, aunque todavía no son estimaciones consensuadas.

Sobre la base de la elevada incidencia, la mantenida prevalencia y los altos costos generados por las enfermedades no transmisibles entre ellas la diabetes mellitus, las medidas de prevención y detección de sus complicaciones, son de crucial importancia.

La hiperhomocisteinemia podría constituir un biomarcador predictivo de utilidad en la vigilancia epidemiológica del control metabólico de la DM2, dada su posible participación en la fisiopatología del desequilibrio glucémico. En este contexto, la presente investigación tiene como objetivo determinar la magnitud de predicción de la hiperhomocisteinemia en la aparición del descontrol metabólico en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.

MÉTODOS

Se desarrolló un estudio observacional y analítico de casos y controles en 200 pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 (un caso por cada control). Fueron seleccionados 602 casos con menos de un año de evolución de la enfermedad que acudieron a la Consulta de Endocrinología (orientación y consejo) del Centro Provincial de Atención al Diabético de Santiago de Cuba, durante el período comprendido desde septiembre de 2015 hasta enero de 2017.

A tales efectos se consideró como paciente con DM2, a todo aquel que comenzó a padecer la enfermedad después de los 35 años y que cumplía algunos de estos criterios: ⁷

1. Síntomas típicos: poliuria, polidipsia y pérdida de peso sin motivo aparente, con cifras de glucemia de 200 mg/dL (11,1 mmol/L) o superiores en cualquier momento del día y al azar.
2. Glucemia en ayunas: 126 mg/dL (7,0 mmol/L) o cifras superiores en ausencia de ingestión de calorías durante 8 horas como mínimo.
3. Glucemia de 200 mg/dL (11,1 mmol/L) o cifras superiores a las 2 horas de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTG-O).

• Definición de los casos: pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2, independientemente del sexo, con descontrol metabólico y los diagnosticados con valores de hemoglobina glicosilada de 7,0 % o superiores.
• Definición de los controles: pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 independientemente del sexo, con buen control metabólico y los diagnosticados con valores de hemoglobina glicosilada inferiores a 7,0 %.

La selección se efectuó mediante la técnica de muestreo aleatorio simple para garantizar la aleatoriedad de la asignación de los pacientes a uno y otro grupo y se utilizó el paquete estadístico Epidat 3.0. La operacionalización de las variables incluyó las siguientes: edad, sexo, lipidograma, colesterol total (CT), colesterol-HDL, colesterol-LDL, homocisteína y triglicéridos (TG).

Se realizó una amplia revisión bibliográfica de documentos relacionados con hiperhomocisteinemia y diabetes mellitus de tipo 2, tanto en las bases de datos hospedadas en los portales de salud Infomed y Medired respectivamente, como en la biblioteca del mencionado hospital. Asimismo, toda la información necesaria se obtuvo a partir del interrogatorio a pacientes que fueron escogidos, los registros del laboratorio clínico, las historias clínicas y la base de datos creada para la investigación.

Durante el estudio se utilizó la estadística descriptiva para las variables demográficas, se estimaron la media y desviación estándar para las variables bioquímicas y se aplicó la prueba de t-Student para comparar los promedios de las determinaciones entre los adultos estudiados, cuyos valores se catalogaron como significativos cuando p < 0,05. De igual modo se calculó el coeficiente de correlación bivariado de Pearson para la homocisteína y las restantes variables lipídicas, con un nivel de significación de p= 0,01, a fin de precisar si existía correlación entre la primera y las demás, o no. Se realizó la regresión logística, donde la presencia del descontrol metabólico fue la variable dependiente o de respuesta y la hiperhomocisteinemia fue predictiva o independiente, con vistas a determinar el valor predictivo de esta en el avance de la enfermedad. Las magnitudes de los cambios se identificaron por el exponencial de los coeficientes del modelo (Riesgo Relativo) y sus respectivos intervalos de confianza.

Los resultados más relevantes fueron expuestos y contrastados con los de autores nacionales e internacionales.

El presente estudio se llevó a cabo conforme a los principios éticos para la investigación médica en seres humanos, donde se incluyen la voluntariedad, la información y la comprensión de los pacientes y personal de asistencia para formar parte de la investigación solicitada mediante el consentimiento individual por escrito.

RESULTADOS

En la casuística (tabla 1) preponderaron no solo los varones en la serie con 144, sino los pacientes mayores de 55 años, representados mayoritariamente por el grupo etario de 55-64 en el caso de las mujeres y por el de 65 y más en el de los hombres, para 34,0 y 37,0 %, respectivamente.

La tabla 2 fue reflejo de las diferencias significativas en las medias de las variables lipídicas entre casos y controles, puesto que los valores medios de LDL-C y triglicéridos se mantuvieron por encima del rango considerado como normal en los segundos.

Según el análisis de correlaciones bivariados de Pearson (tabla 3), no hubo correlación entre la homocisteína y las variables lipídicas incluidas en el estudio.

Del porcentaje total de los pacientes, 8 de cada 10 con niveles elevados de homocisteína (tabla 4) tenían mal control metabólico; resultado que fue altamente significativo según el test de probabilidades exactas de Fisher-Irving (0,000).

Mediante el modelo de regresión (tabla 5) fue posible diagnosticar correctamente el descontrol metabólico en 147 (73,5 %) de los diabéticos estudiados, es decir, que era 11,2 veces más probable la existencia del descontrol metabólico cuando el paciente tenía elevados niveles de homocisteína.

DISCUSIÓN

Se sabe que alrededor de 90,0 % de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, la enfermedad provocó escasos síntomas o fue completamente asintomática, lo cual hizo que aproximadamente 40,0 % de los afectados desconociesen que la padecían. Para las mujeres, el antecedente de diabetes gestacional o hijos macrosómicos devino una condición favorable en su aparición. ⁸ En pacientes con DM2 se encontraron elevadas concentraciones de homocisteína. Este trastorno promovió la inflamación sistémica a través de la activación de una cascada inflamatoria que incluyó interleucina 6, factor de necrosis tumoral y moléculas de adhesión. El estado proinflamatorio, que se reflejó por medio de citoquinas circulantes, pudo originar la resistencia a la insulina en el endotelio vascular, hígado y músculo esquelético. ⁹

A medida que avanza la edad, se incrementa el riesgo de padecer diabetes mellitus de tipo 2 (a partir de los 45 años en el sexo masculino y de los 50 en el femenino); ⁷ sin embargo, en la presente casuística predominaron los hombres mayores de 50, a pesar de que en el caso de las mujeres se relacionó con el cese de la actividad laboral, el sedentarismo, la obesidad y la disminución del influjo hormonal (estrógenos). ¹⁰ Esto sucedió porque en esa etapa de la vida perdieron la protección y fueron más propensas a enfermar. Independientemente que en la literatura fue descrita, durante el estudio, no se comportó así.

Por otra parte, los integrantes de esta serie con descontrol metabólico tuvieron, respecto a las variables lipídicas, valores de medias superiores a los alcanzados, por lo que no presentaron ese descontrol. Estos resultados fueron atribuibles a la fuerte asociación entre ambos indicadores, ¹¹ cuya interacción se consideró clínicamente importante.

Soriguer y Santos, ^12,13 recomendaron que, en personas con una probabilidad superior a 20,0 % de sufrir un evento cardiovascular mayor o letal a 10 años —categoría que incluyó a los pacientes diabéticos—, se mantuviese un nivel de LDL-C por debajo de 100 mg/dL. En casos de riesgo cardiovascular muy alto, este objetivo terapéutico se redujo a menos de 70 mg/dL.

En contraste con la sólida asociación establecida entre hiperhomocisteinemia y aterogénesis, ¹⁴ el análisis de esta cohorte no reveló correlaciones positivas entre la homocisteína y los parámetros lipídicos (CT, HDL-C, LDL-C, TG). Sin embargo, se identificó una correlación negativa altamente significativa (p < 0.01), lo que mostró una tendencia decreciente de los lípidos conforme aumentaba la homocisteína. Dicho patrón sugirió que, en esta población, la hiperhomocisteinemia pudo estar integrada en una dinámica metabólica distintiva, posiblemente relacionada con el síndrome metabólico.

Resultados obtenidos en investigaciones retrospectivas, según Arrieta et al, ¹⁵ confirmaron que, si bien el aumento de la Hcy circulante constituyó un predictor independiente de enfermedad cardiovascular, la relación entre ese aminoácido y el metabolismo lipídico no fue dilucidada completamente, ni siquiera en los pacientes con diabetes de tipo 2.

En el very large data base of lipids (estudio VLDL), ¹⁶ se examinó la relación entre la Hcy y determinadas variables lipídicas (CT, HDL-C, LDL-C, VLDL-C) y fue confirmado que entre 2,0 y 6,0 % de las concentraciones elevadas de Hcy se asociaban con las lipoproteínas ricas en triglicéridos; sin embargo, luego de ajustar esos valores con un modelo de regresión lineal múltiple, sus hallazgos no apoyaron la hipótesis de que altos niveles de homocisteína se asociaban con un perfil lipídico aterogénico. Se impuso acentuar la importancia que revistió la protección conferida por un adecuado control metabólico ante la aparición de complicaciones relacionadas con la DM2 y los efectos agravantes de los lípidos aterogénicos y la Hcy sobre el endotelio.

De todas formas, en los integrantes de la presente casuística no siempre la hiperhomocisteinemia fue reflejo de cifras elevadas de las variables lipídicas.

Según Higuita ¹⁴, el control metabólico repercutió directamente en la regulación enzimática del metabolismo de la homocisteína (Hcy) y fue preciso estudiar su asociación con otros indicadores bioquímicos, como el perfil lipídico. Esta necesidad surgió porque la interrelación entre estos factores aún no se ha elucidado de manera clara en la población con diabetes tipo 2.

En el metabolismo de la homocisteína intervienen múltiples componentes, entre los cuales figuran los genéticos, dietéticos, demográficos, farmacológicos, patológicos, así como de hábitos y estilos de vida, que en conjunto pueden favorecer la producción de hiperhomocisteinemia. ¹⁷ A mayor edad, mayor probabilidad de déficit nutricional de ácido fólico y vitaminas B₁₂ y B₆, lo que, a su vez, consecuentemente, aumenta los valores de la homocisteína basal y condiciona el mal control metabólico. ¹⁵

Para Rodríguez et al, ¹⁸ la concentración elevada de homocisteína total circulante fue un biomarcador predictivo e independiente de riesgo cardiovascular y diabetes mellitus. Este hallazgo se corroboró en el presente estudio realizado en Santiago de Cuba, donde se observó que 84,1 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hiperhomocisteinemia presentaron descontrol metabólico mediante los niveles de hemoglobina glicosilada.

Cabe destacar que, aunque varios ensayos clínicos fracasaron al utilizar suplementos de vitamina B y ácido fólico para corregir los niveles de homocisteína y reducir los riesgos de aparición de enfermedades crónicas no transmisibles, fue demostrado que la mayoría de los afectados por procesos cardiovasculares y diabetes mellitus, padecieron hiperhomocisteinemia. ¹⁴

Retomando los datos reflejados en la tabla 4, es válido resaltar que el descontrol metabólico produjo una mayor glicación de alguna de las enzimas que intervinieron en el metabolismo de la homocisteína e interfirieron en su actividad. Esto produjo una elevación de sus niveles plasmáticos y, a la par, un desequilibrio en el metabolismo por lo que, elevadas concentraciones de la Hcy, tuvieron valor suficiente para ser utilizados en la evaluación del control metabólico en los pacientes con DM2. Se consideró que, en esta serie, fue 11,2 veces más probable la existencia de mal control metabólico cuando había altos valores de homocisteína.

En los pacientes con DM2, la hiperhomocisteinemia se vinculó con un incremento del riesgo de enfermedad tromboembólica y aterosclerosis (cerebral, periférica y coronaria) en una asociación que cumplía los criterios de consistencia, fuerza, plausibilidad biológica y relación dosis-respuesta. Sin embargo, para poder aceptar que la homocisteína no solo fue una condición desfavorable, sino un factor causal, se requirieron ensayos clínicos que demostraran una disminución del riesgo de aterosclerosis al reducir los niveles de homocisteína plasmática. ¹⁹

Con este trabajo se reconoció las limitantes en la solidez comparativa de sus análisis. La fundamentación se vio condicionada por la heterogeneidad metodológica de la literatura de referencia, que difiere en diseños, constructos variables y criterios de selección. Esto impidió establecer contrastes más precisos, especialmente con la investigación nacional, dada la escasez de estudios cubanos que abordaron de manera específica, la relación entre homocisteína y control metabólico en la diabetes tipo 2.

En la literatura revisada, únicamente la tesis doctoral de Higuita ¹⁴ —defendida en la Universidad Nacional de Colombia en 2016— se estableció una asociación positiva entre la homocisteína sérica (Hcy) y la hemoglobina glicada. Esta relación sustentó la conclusión de la autora sobre el posible valor de la Hcy como marcador del control metabólico en la DM2. En 2015, la homocisteína se incorporó al Cuadro Básico de Diagnosticadores para los Laboratorios de Química Clínica del Sistema Nacional de Salud cubano. Se encomendó a la Empresa de Productos Biológicos Dr. Carlos J. Finlay la producción y distribución de los kits de diagnóstico, que hasta ese momento solo estuvieron disponibles en instituciones de nivel terciario. Las perspectivas, sin embargo, apuntaron a extender su uso para la pesquisa de pacientes con riesgo vascular en los niveles de atención primaria y secundaria.

Según los resultados de este estudio, la homocisteína debe analizarse en profundidad como potencial marcador de control metabólico en la DM2. Es necesario corroborar este hallazgo mediante estudios de mayor alcance y promover su utilidad clínica entre endocrinólogos y otros profesionales de la salud a nivel nacional, estas acciones están justificadas por la factibilidad de su implementación en la práctica clínica.