Artículo original

Perfil clínico neuropsicológico del deterioro cognitivo subtipo posible Alzheimer

*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: arquimedesm@infomed.sld.cu

RESUMEN
Introducción: La enfermedad de Alzheimer se presenta con diferentes fenotipos neuropsicológicos y se considera que el deterioro de la memoria es su afectación más sobresaliente; no obstante, estudios recientes sugieren que los trastornos en las funciones ejecutivas pueden constituir marcadores muy tempranos de la enfermedad.
Objetivos: Caracterizar los perfiles clínicos y neuropsicológicos que constituyen marcadores fenotípicos de los trastornos neurocognitivos subtipo posible Alzheimer.
Métodos: Se realizó un estudio descriptivo y transversal de 39 enfermos con edades comprendidas entre 57-85 años, clasificados según los criterios del DSM-5, con deterioro cognitivo leve y mayor, catalogados desde el punto de vista etiológico en el subtipo posible Alzheimer. Se evaluaron múltiples dominios cognitivos (atención compleja, memoria y aprendizaje, funciones ejecutivas, lenguaje, funciones motoras y perceptuales) y se hizo una evaluación detallada de las funciones ejecutivas mediante un grupo de test neuropsicológicos específicos.
Resultados: El análisis estadístico demostró que entre los dos grupos de estudio con deterioro cognitivo existen diferencias significativas en cuanto al nivel de funcionamiento cognitivo en todos los dominios explorados, excepto en la percepción y funciones motoras. Así mismo, los resultados demostraron que el nivel de rendimiento para cada función evaluada dentro del dominio de las funciones ejecutivas es significativamente diferente entre ambos grupos con deterioro cognitivo, excepto para la orientación espacial.
Conclusiones: El perfil neuropsicológico del deterioro cognitivo subtipo posible Alzheimer se caracterizó por una afectación en múltiples dominios, con predominio de la disfunción ejecutiva focalizada en las áreas de la flexibilidad mental e inhibición de automatismos.
Palabras clave: deterioro cognitivo leve; deterioro cognitivo mayor; demencia; Alzheimer

Recibido: 07/06/2019
Aprobado: 24/08/2019

Introducción

El envejecimiento poblacional asociado a la presencia de múltiples factores de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas y vasculares, ha condicionado que el número de personas con trastornos neurocognitivos o síndromes demenciales se haya incrementado progresivamente en los últimos años, de manera que constituye uno de los principales problemas de salud a nivel nacional e internacional.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) informó en el 2015 alrededor 47 millones de personas afectadas en todo el orbe por las diferentes formas de demencia. Las predicciones estiman que el número de enfermos se elevará a 75 millones en el 2030 y continuará con una tendencia creciente que alcanzará los 132 millones en el 2050. Revisiones recientes estiman que 9,9 millones de personas desarrollarán el síndrome demencial cada año y que 60 % de las personas con demencia viven actualmente en países subdesarrollados o de ingresos medio o bajo.⁽¹⁾
Según estimaciones de la Asociación Internacional de Alzheimer, de los 36 millones de afectados por este tipo de demencia, 28 millones aún no han sido diagnosticadas y no tienen acceso al tratamiento, cuidados e información. Se considera que esta enfermedad continuará afectando a la población alrededor del mundo y los países subdesarrollados recibirán un mayor impacto.^(2,3)
La prevalencia del síndrome demencial en Cuba se estima en 10,2 por cada 100 personas de 65 años y más, y la enfermedad de Alzheimer constituye la causa más frecuente. De acuerdo con las tasas registradas, aproximadamente 160 000 personas padecen esta enfermedad y esta cifra se incrementará en 2,3 veces para el 2040, es decir a 300 000 personas con demencia, lo que equivale 2,7 % de la población cubana si no se logra alcanzar una cura efectiva (Llibre Rodríguez J. Conferencia de actualización sobre la enfermedad de Alzheimer. Sociedad de Neurociencias de Cuba, La Habana, 2017).
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de trastorno neurocognitivo, la cual se produce por el depósito de proteínas anómalas (p-tau y β amiloide 42) en la corteza cerebral; asimismo, se pueden identificar marcadores genéticos como la presenilina 1 (cromosoma 19) y 2 (cromosoma 1), así como la apolipoproteína E (cromosoma 14). El deterioro de la memoria es la afectación más frecuente y se presenta con diferentes fenotipos neuropsicológicos. Esta heterogeneidad también caracteriza las etapas preclínicas de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, se han identificado diferentes fenotipos de deterioro cognitivo leve y cada uno ha sido asociado con un riesgo diferente para la enfermedad de Alzheimer.^(4,5)
Los diferentes patrones clínicos en que se presentan los trastornos cognitivos permiten agrupar a la población afectada o en riesgo en 3 grandes grupos: el envejecimiento normal, el deterioro cognitivo leve (DCL) y el deterioro cognitivo mayor (DCM). Las formas más comunes de DCM son de tipo Alzheimer (EA) que comprenden entre 50-75 %; las de tipo vascular, entre 20-30 %; por cuerpos de Lewy, 5 % y las de tipo frontotemporal, entre 5-10 %.^(6,7)
El estudio de individuos con deterioro cognitivo leve ha demostrado que aquellos que tienen deterioro de memoria como una asociación prominente en su perfil cognitivo tienen más probabilidad de desarrollar enfermedad de Alzheimer en el futuro.⁽⁴⁾
El diagnóstico resulta complejo, pues existen muchos síntomas clínicos comunes a todas las formas clínicas o al menos se manifiestan de una forma muy similar, que particularmente en las etapas tempranas no son útiles para la clasificación diagnóstica y causal.⁽⁸⁾
Como criterio diagnóstico estandarizado internacionalmente se utiliza el DSM-5, a partir del desempeño en los test neuropsicológicos y las habilidades psicosociales.⁽⁹⁾ Es importante señalar que la versión actualizada del DSM-5 del 2015 sustituye el término síndromes demenciales por trastornos neurocognitivos, e incluye la clasificación del deterioro cognitivo leve en subtipos causales, como el Alzheimer probable o posible, basado en el hallazgo o no de marcadores genéticos.⁽¹⁰⁾
Por otra parte, el diagnóstico precoz o, incluso, preclínico o predictivo, es importante para lograr la prevención o, al menos, enlentecimiento de la progresión del deterioro cognitivo.⁽⁶⁾
Resulta de interés que solo un número reducido de investigaciones estudian la predicción de la evolución de la forma leve del deterioro cognitivo a la enfermedad de Alzheimer,^(6,11,12,13) por lo que no se ha llegado a un acuerdo en cuanto a los criterios que indiquen el progreso evolutivo de la enfermedad.
En la bibliografía revisada, resulta evidente que no existe consenso en un algoritmo diagnóstico internacionalmente aceptado que permita identificar tempranamente, en sus formas clínicas más leves a los trastornos neurocognitivos de posible tipo Alzheimer, etapa en la cual serían altamente efectivos los tratamientos de rehabilitación cognitiva, así como las terapias con fármacos específicos. Por estas razones los autores se propusieron caracterizar los perfiles clínicos y neuropsicológicos que constituyen marcadores fenotípicos de los trastornos neurocognitivos del subtipo posible Alzheimer.

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo y transversal de 39 enfermos en rango de edades entre 57-85 años, clasificados según los criterios del DSM-5 de acuerdo con su rendimiento cognitivo en dos grupos: el primero con deterioro cognitivo leve y el segundo con deterioro cognitivo mayor, ambos clasificados desde el punto de vista causal como subtipo posible Alzheimer.
Se evaluaron múltiples dominios cognitivos (atención compleja, memoria y aprendizaje, funciones ejecutivas, lenguaje, funciones motoras y perceptuales) y se hizo una evaluación detallada de funciones ejecutivas, mediante test neuropsicológicos específicos: test de Stroop, Trail Making parte B, test del reloj, test de fluidez verbal FAS y de categorías de animales, test de dígitos en orden inverso, test de Wisconsin, test de repetición de dígitos en la forma directa y el test de aprendizaje de lista de 10 palabras.
Las habilidades perceptuales motoras, praxis y gnosis se evaluaron mediante el examen clínico neurológico. En todos los pacientes la evaluación neuropsicológica se realizó de forma integrada con el examen clínico neurológico, que incluyó, además, la entrevista a familiares o cuidadores y la respuesta del enfermo ante situaciones problémicas.
Para definir el diagnóstico etiológico se realizó la evaluación clínica neurológica y neuropsiquiátrica. Se registraron estudios de neuroimágenes (resonancia magnética nuclear y tomografía axial computarizada de cráneo), así como electroencefalograma cuantitativo. Se excluyeron los enfermos con lesiones vasculares, con patrones eléctricos cerebrales compatibles con disfunciones corticales focales y/o signos clínicos de lesiones neurológicas focales o de trastornos neuropsiquiátricos.
La significación estadística de los resultados se evaluó mediante la aplicación de la prueba de homogeneidad de X al cuadrado con 5 % de significación.

Discusión

En la presente investigación, las características sociodemográficas de la muestra permiten controlar el efecto de la variable edad en el nivel de funcionamiento cognitivo, al obtenerse rangos de edades con valores medios e intervalos de confianza similares entre los 2 grupos de estudio. Por tanto, las diferencias encontradas en los niveles de funcionamiento cognitivo entre los grupos no se atribuyen al efecto de la edad.
Por otra parte, en cuanto al efecto del sexo como un factor de riesgo predisponente para el desarrollo de los trastornos neurocognitivos varios autores señalan el predominio del sexo femenino.⁽⁴⁾ Estos resultados concuerdan con los del presente estudio, donde se encontró un ligero predominio del sexo femenino en el grupo con DCL y un predominio muy significativo de este mismo sexo en el grupo con DCM; no obstante, debe considerarse que el diseño de esta investigación no está orientado a la caracterización epidemiológica de pacientes con estos trastornos, por lo que estos hallazgos no deben ser considerados como representativos de la población general de la cual proviene la muestra de estudio.
La evaluación clínico-neuropsicológica realizada en esta casuística ha estado focalizada en la cuantificación del dominio de las funciones ejecutivas y el diseño neuropsicológico aplicado ha sido fundamentado en las consistentes evidencias de que los trastornos dentro de este dominio resultan particularmente sensibles para el diagnóstico del DCL.⁽⁴⁾
Por su parte, la exploración de los trastornos en el dominio de la memoria y del aprendizaje, así como del lenguaje han sido ampliamente estudiadas en el diagnóstico de los trastornos neurocognitivos.⁽⁴⁾ Sin embargo, se ha demostrado que la afectación en estos dominios suele resultar tardía y aunque en muchas ocasiones constituyen el motivo de consulta inicial de estos enfermos, en realidad la exploración neuropsicológica detallada puede detectar trastornos de manera precoz, principalmente en la esfera de las funciones ejecutivas.⁽⁴⁾
Los resultados del presente estudio en cuanto a la evaluación de las funciones ejecutivas demostraron que en el grupo clasificado en el nivel de DCL prevalecieron las respuestas anormales en las funciones de flexibilidad mental, inhibición de automatismos y, en menor grado, fluidez verbal; mientras que en el grupo con DCM el porcentaje de afectación fue superior en todas las funciones y persistió un mayor nivel de disfunción para la flexibilidad mental y la inhibición de automatismos. Estos hallazgos se corresponden con la mayoría de los estudios que describen trastornos en el dominio de las funciones ejecutivas en ambos niveles del deterioro neurocognitivo.⁽⁴⁾
El protocolo de evaluación del dominio cognitivo de las funciones ejecutivas permitió obtener dos subgrupos de funciones ejecutivas: el primero, constituido por la memoria de trabajo, orientación espacial y la planificación, con respuestas predominantemente normales en el nivel de deterioro cognitivo leve y una marcada progresión de la disfunción en el grupo de deterioro cognitivo mayor (posibles factores de progresión); el segundo, por la flexibilidad mental y la inhibición de automatismos marcadamente afectadas en ambos niveles y con un escaso índice de progresión entre ambos niveles (posibles factores de predicción). Estos resultados, permiten plantear la hipótesis de que existe al menos un subtipo clínico dentro del dominio de las funciones ejecutivas con afectación selectiva de las funciones de flexibilidad mental e inhibición de automatismos, el cual podría tener una mayor probabilidad de evolucionar desde la forma leve del deterioro cognitivo hacia la mayor, a partir de considerar la similitud entre el patrón neuropsicológico entre los grupos con deterioro cognitivo en ambos niveles. Esta hipótesis requiere obligatoriamente de la fase longitudinal de este estudio para ser confirmada o rechazada.
La determinación de subtipos clínicos del DCL se estableció en la bibliografía médica internacional y por muchos años ha mantenido su aceptación la clasificación propuesta por Rae-Grant et al⁽⁴⁾ y Petersen et al,⁽⁵⁾quienes distinguen 4 tipos de DCL: el amnésico (afectación exclusiva de la memoria), el amnésico multidominio (alteración de otras funciones, además de la memoria, por ejemplo, el lenguaje, las funciones ejecutivas, la función práxica y la función gnósica, entre otras), el no amnésico (afectación exclusivamente de una función que no sea la memoria) y el no amnésico multidominio (alteración de más de una función que no sea la memoria); sin embargo, pese a las clasificaciones los límites clínicos entre los diferentes dominios y niveles de deterioro cognitivo no están completamente definidos.
Resulta oportuno destacar que los subtipos clínicos descritos se refieren a la preponderancia de un dominio cognitivo afectado (subtipos interdominios cognitivos); mientras que los resultados del presente estudio sugieren la presencia de un subtipo clínico interno dentro del dominio de las funciones ejecutivas (subtipo intradominio). Los resultados demostraron que el protocolo de evaluación selectivo de las funciones ejecutivas aplicado en este estudio, permite diferenciar con precisión entre los grupos con deterioro cognitivo leve y mayor.
La identificación de biomarcadores con valor predictivo desde la fase del DCL para el desarrollo de la demencia de tipo Alzheimer, ha sido uno de los aspectos más investigados en los últimos años; no obstante, la exploración de patrones clínicos y neuropsicológicos con valor predictivo ha sido poco explorada. Al respeto, se ha publicado recientemente un estudio de revisión y actualización que considera que los subtipos clínicos del DCL pueden predecir con una sensibilidad aceptable la conversión del DCL a enfermedad de Alzheimer con DCM, donde se señala que las formas clínicas de DCL amnésica y la forma con afectación de múltiples dominios, son las que evolucionan con mayor probabilidad a la forma de DCM.⁽⁴⁾ Estos autores han propuesto un perfil clínico de predicción de la demencia de tipo Alzheimer desde la fase de DCL, al clasificarla en DCL estable y DCL progresivo, a la vez que definen a esta última como la forma que con mayor probabilidad progresa al DCM.⁽⁴⁾
Igualmente, debe considerarse que la evaluación neuropsicológica en las etapas tempranas del deterioro cognitivo tiene algunas limitaciones que deben complementarse con otros métodos clínicos y de diagnóstico: en primer lugar, tanto el nivel educacional como el escolar de los afectados introduce un factor de error en las respuestas; en segundo lugar, otros factores como las funciones sensoriales (visual y auditivas), así como el control motor, pueden modificar las respuestas, la necesidad de estandarización y la validación de los test en los diferentes contextos socioculturales, lo que limita su generalización.^(14,15)
Por otra parte el desarrollo de novedosos métodos de diagnóstico, que se extienden desde la biología molecular hasta los más modernos métodos de neuroimágenes funcionales, han establecido una tendencia actual en el diagnóstico y clasificación del deterioro cognitivo leve y tienden a considerar de forma creciente la utilización de biomarcadores objetivos, tales como la determinación de beta amiloide (Aβ42), proteína Tau total y fosforilada, estudios de patrones de codificación genómica, estudios de neuroimágenes funcionales y métodos funcionales electrofisiológicos (potenciales relacionados con eventos cognitivos).⁽⁴⁾
Los resultados de la presente investigación, confirman el valor del desarrollo de la línea de clasificación del DSM-5 en el contexto clínico- epidemiológico nacional. Así, la estrategia de diagnóstico clínico utilizada ha permitido definir el perfil neuropsicológico del deterioro cognitivo posible tipo Alzheimer. A pesar de ello, la aplicación del DSM-5 como línea de clasificación de los trastornos neurocognitivos fue polémica a partir del momento de publicación, considerando todas las dificultades que implica la evaluación selectiva de cada uno de los dominios cognitivos, la necesidad de utilizar una amplia batería de estudios neuropsicológicos y de auxiliarse en métodos de diagnóstico complementarios.⁽¹⁶⁾
No obstante lo anterior, su aplicación progresiva durante los últimos 5 años, así como las precisiones y modificaciones que han sido emitidas progresivamente, han permitido que se haya establecido y aceptado a escala internacional como la principal línea de clasificación de los trastornos neurocognitivos o síndromes demenciales. ⁽¹⁶⁾
Entre los principales aportes de esta línea de clasificación se encuentra su mayor sensibilidad para detectar y caracterizar a los pacientes con trastornos neurocognitivos desde una etapa bien temprana, así como la identificación de los déficits cognitivos en cada uno de los dominios cognitivos y la posibilidad de aportar criterios de clasificación del subtipo etiológico desde la etapa leve del deterioro cognitivo, fundamentado principalmente en datos clínicos y neuropsicológicos.⁽¹⁶⁾
De acuerdo con los razonamientos que se han venido realizando, el valor predictivo que pudiera atribuirse a los patrones clínicos y neuropsicológicos caracterizados en la presente investigación es limitado, al incluirse únicamente un estudio de tipo transversal; sin embargo, los resultados aportan elementos que deben ser evaluados con un posible valor predictivo en un futuro estudio longitudinal de seguimiento a enfermos con DCL.
En esta dirección, el perfil neuropsicológico que afecta las funciones ejecutivas en la etapa de deterioro cognitivo leve, particularmente en la flexibilidad mental e inhibición de automatismos y su similitud con el patrón neuropsicológico del deterioro cognitivo mayor, pudiera ser evaluado como un subtipo clínico de alta probabilidad de conversión de la forma leve a la mayor.
Los resultados del presente estudio permiten concluir que la combinación de la evaluación clínicaneuropsicológica en múltiples dominios cognitivos posibilita distinguir y caracterizar precozmente los trastornos neurocognitivos de posible tipo Alzheimer. El perfil neuropsicológico del deterioro cognitivo leve, subtipo posible Alzheimer, se caracteriza por la disminución en los dominios de atención compleja, lenguaje y trastornos en las funciones ejecutivas, focalizados en las áreas de flexibilidad mental e inhibición de automatismos; en tanto, el perfil neuropsicológico del deterioro cognitivo mayor se destaca por el déficit funcional en todos los dominios, con predominio de la disfunción ejecutiva y la relativa integridad de las funciones perceptuales y motoras.

Referencias bibliográficas